葡糖脑苷脂酶（glucocerebrosidase，GCase）蛋白由GBA 基因编码，定位于溶酶体，负责降解细胞内的β-葡糖脑苷脂（glucosylceramides，GCs）。GBA基因突变是溶酶体贮积症戈谢病（Gaucher disease，GD）的致病基因，同时也是帕金森病（Parkinson’s disease，PD）和Lewy 体痴呆（Dementia with Lewy body，DLB）最为主要的风险因素。携带有GBA突变的临床GD患者有25%的可能性会同时患有PD，且携带有GBA突变的PD患者罹患认知功能障碍的分险将极大提高。既往研究表明神经炎症参与GD和PD的病理形成，但GCase是否调控神经炎症及其分子机制尚不清楚。
近日，我院王光辉/任海刚教授课题组联合东南大学韩俊海和方明教授课题组在Science子刊Science Signaling以封面论文在线发表题为Glucosylceramide accumulation in microglia triggers STING- dependent neuroinflammation and neurodegeneration in mice的研究论文。
既往研究集中于神经元中GBA突变导致GC积聚，进而促进PD和DLB相关病理Lewy 体的形成。该研究发现在大脑中小胶质细胞的GCase表达丰度显著高于神经元。小胶质细胞中抑制GCase酶活联合GC处理会导致小胶质细胞脂质积聚和激活STING信号依赖的炎症产生。机制上，小胶质细胞GC积聚导致线粒体功能障碍，从而诱导线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）泄漏到细胞质并触发STING 信号活化和I 型干扰素相关炎症激活。同时，小胶质细胞GC积聚导致溶酶体损伤，进而影响损伤线粒体的自噬清除和活化STING 的溶酶体途径降解障碍。雷帕霉素处理可以通过促进溶酶体生成的方式修复GC积聚导致的溶酶体损伤和线粒体自噬障碍，从而改善GC积聚诱导的线粒体功能损伤、mtDNA 的胞质泄漏和STING 信号依赖的炎症反应。阻断STING激活可显著抑制模型小鼠小胶质细胞激活介导的神经炎症激活，并保护神经元免于神经炎症诱导的神经退变和改善模型小鼠的运动行为障碍。该项研究的发现为PD 和DLB的致病机制研究提供了新的视角，并为临床治疗GD、PD 和DLB疾病提供了潜在的药物靶点选择。
我院与东南大学联合培养的博士研究生王锐和我院孙宏洋博士后为该研究的共同第一作者，东南大学韩俊海和方明教授以及我院王光辉教授和任海刚教授为该研究的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金（32261133525，32271039，32230039，32070970和32170987）和江苏高校优势学科建设工程等项目的资助。
论文信息：
Rui Wang, Hongyang Sun, Yifan Cao, Zhixiong Zhang, Yajing Chen, Xiying Wang, Lele Liu, Jin Wu, Hao Xu, Dan Wu, Chenchen Mu, Zongbing Hao, Song Qin, Haigang Ren, Junhai Han, Ming Fang, Guanghui Wang. Glucosylceramide accumulation in microglia triggers STING- dependent neuroinflammation and neurodegeneration in mice. Science Signaling. 2024, 17(829): eadk8249.
通讯作者简介：
王光辉，海燕策略线路1药学院教授，中国科学院百人计划，江苏省“双创人才”，江苏省重点实验室常务副主任。1987年7月获上海医科大学（现复旦大学上海医学院）学士学位，2001年于日本东京大学医学部获神经科学博士学位，2001-2003年在美国依阿华大学医学院做博士后。2003年起为中国科学技术大学生命科学学院神经生物学系教授、博士生导师，同年入选中国科学院“百人计划”。2011年受聘至海燕策略线路1，现为海燕策略线路1药学院教授，任中国神经科学学会神经胶质细胞分会主任委员和中国病理生理学学会蛋白质修饰与疾病分会副主任委员；Neuroscience Bullettin编委和Aging and Neurodegnerative diseases编委。从事神经退行性疾病分子病理学研究，在Sci Adv、Nat Commun、EMBO J、Mol Psychiatry、Autophagy、Aging Cell、Cell Death Differ、Brain、Sci Signal和 Cell Rep等期刊发表通讯作者论文92篇，累计被引11510次。先后主持国家自然科学基金重点项目、国际合作项目、面上项目和科技部国家重点研发计划课题共13项。
任海刚，海燕策略线路1药学院教授、博士生导师。长期从事帕金森病的病理学机制、神经药理学研究及其他神经系统疾病相关蛋白的功能机制研究，先后主持国家自然科学基金4项和省部级项目1项，作为主要成员参加国自然重点项目和国际合作项目3项。以通讯作者/第一作者在Science Advances、Mol Neurodegener、Science Signaling、Sci China Life Sci、Cancer Lett、J Biol Chem、Acta Pharmacol Sin、Cell Death Dis及Neurosci Bull等杂志发表研究论文近30篇，参编专著2项，副主编“十四五”普通高等教育本科规划教材《药理学》。担任《Cellular and Molecular Life Sciences》副主编、《Neurosci Bull》青年编委、中国药理学会神经精神药理学专业委员会青年委员会委员及江苏省研究型医院学会帕金森病及运动障碍疾病专委会委员等。部分成果获得2022江苏省科学技术奖三等奖、2021年《Acta Pharmacol Sin》Outstanding Paper Award、2021年苏州市医学会医学科技奖一等奖及2017年苏州市科学技术进步二等奖等。
原文连接: https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.adk8249
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