外源性NADPH在病理性心肌肥厚和心力衰竭中增强能量代谢并产生正性肌力作用

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+/NADH) 和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NADP+/NADPH) 氧化还原对是机体内多种酶的辅因子和/或底物，在维持细胞氧化还原平衡、生物合成和细胞生理活动中发挥重要。海燕策略线路1药学院秦正红教授和盛瑞教授课题组多年来致力于研究还原性烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）在缺血性脑卒中、心肌缺血再灌注和帕金森病中的生物功能和治疗价值，在Stroke，Acta Pharmacol Sin，Antioxid Redox Signal， Aging Dis等杂志发表了系列论文，编写了国内的第一部辅酶专著《烟酰胺辅酶生物学—健康与疾病》。近日，盛瑞教授课题组进一步阐明了外源性NADPH在心力衰竭中的强心作用和应用价值，在The Lancet子刊《EBioMedicine》发表了题为“Exogenous NADPH exerts a positive inotropic effect and enhances energy metabolism via SIRT3 in pathological cardiac hypertrophy and heart failure”的论文。

心力衰竭严重危害人类健康，然而心力衰竭的治疗却是一个未解的临床难题。论文研究发现，病理性心脏肥厚或心力衰竭患者血液中内源性NADPH含量明显低于年龄性别匹配的对照。外源性给予NADPH对心脏具有直接的强心作用，NADPH通过ATP相关的P2Y11嘌呤能受体-腺苷酸环化酶-磷脂酶途径发挥正性肌力作用。在病理性心肌肥厚或心力衰竭小鼠模型，NADPH能够有效阻止小鼠病理性心肌肥厚向心力衰竭的进展。

NADPH的主要功能是生成还原型谷胱甘肽（GSH）或硫氧还蛋白以清除活性氧（ROS）；NADPH亦可将氢递给NAD进入线粒体产生ATP，而NAD(H)能够通过NAD依赖性去乙酰化酶（SIRTs）途径，改善线粒体功能障碍。论文研究发现，NADPH显著增加心力衰竭小鼠心肌SIRT3表达及活力，使靶蛋白LKB1、ATP5A1、SDHA和SOD2去乙酰化，改善线粒体功能，促进肥厚心肌中ATP的产生，减轻氧化应激。SIRT3抑制剂能够取消NADPH的强心作用，而在SIRT3敲除小鼠中，NADPH的抗心力衰竭作用亦显著降低。因此，NADPH可能靶向线粒体SIRT3，改善线粒体能量代谢；NADPH还通过P2Y11受体-腺苷酸环化酶-磷脂酶途径发挥发正性肌力作用，NADPH由此产生了强心抗心力衰竭的作用。

总的来说，论文的研究结果表明，外源性NADPH在病理性心肌肥厚和心力衰竭中表现出正性肌力作用，并通过SIRT3改善能量代谢（图1）。因此，NADPH可能是防治病理性心脏肥厚或心力衰竭的潜在候选药物或治疗策略。

图1. 外源性NADPH改善能量代谢，并通过SIRT3在病理性心肌肥大和心力衰竭中发挥正性肌力作用。外源性NADPH激活SIRT3，使LKB1、ATP5A1、SDHA和SOD2去乙酰基，增加ATP的产生，减轻氧化应激。NADPH还通过P2Y11受体-腺苷酸环化酶-磷脂酶途径发挥正性肌力作用。因此，NADPH在病理性心肌肥厚或心力衰竭中发挥正性肌力作用。

课题组近年的NADPH相关研究工作

1. Qian K#, Tang J#, Ling YJ#, Zhou M#, Yan XX, Xie Y, Zhu LJ, Nirmala K, Sun KY, Qin ZH, Sheng R*. Exogenous NADPH exerts a positive inotropic effect and enhances energy metabolism via SIRT3 in pathological cardiac hypertrophy and heart failure. EBioMedicine. 2023; 98: 104863 (IF: 11.1).

2. 秦正红主编。盛瑞，副主编。烟酰胺辅酶：从基础到临床。科学出版社。2024/1，67万。

3. Koju N, Qin ZH*, Sheng R*. Reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate in redox balance and diseases: a friend or foe? Acta Pharmacol Sin. 2022; 43: 1889-1904. (IF: 8.2)

4. Fang J, Sheng R, Qin ZH*. NADPH Oxidases in the Central Nervous System: Regional and Cellular Localization and the Possible Link to Brain Diseases. Antioxid Redox Signal. 2021;35(12):951-973 (IF: 6.6).

5. She J, Sheng R*, Qin ZH*. Pharmacology and Potential Implications of Nicotinamide Adenine Dinucleotide Precursors. Aging Dis. 2021;12(8):1879-1897. (IF: 7.4)

6. Zhu J#, Wang YF#, Chai XM, Qian K, Zhang LW, Peng P, Chen PM, Cao JF, Qin ZH, Sheng R*, Xie H*. Exogenous NADPH ameliorates myocardial ischemia-reperfusion injury in rats through activating AMPK/mTOR pathway. Acta Pharmacol Sin. 2020;41(4):535-545. (IF: 8.2) 

7. Li M#, Zhou ZP#, Sun M, Cao L, Chen J, Qin YY, Gu JH, Han F, Sheng R, Wu JC, Ding Y, Qin ZH*. Reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, a pentose phosphate pathway product, might be a novel drug candidate for ischemic stroke. Stroke. 2016; 47: 187-195. (IF: 8.4)